多能性細胞についての丹羽先生の総説
2020/08/16
丹羽先生の書いた総説が2018年の”Development” にあります。フリー論文なので、興味ある方はアクセスしてください。
REVIEW The principles that govern transcription factor network functions in stem cells
Development 2018 145: dev157420 doi: 10.1242/dev.157420 Published 14 March 2018
受精卵は、胎内の環境が正常であれば、自然に発生し分化していきます。
しかし、こうした経過と異なり、研究用の細胞は、さまざな薬剤・生物因子を加えて、細胞を変化させているのです。
つまり、人工的に分化を制御していきます。
自然なる胎内環境での受精卵発生がまずあり、その発生の経過を、人が人工的に操作することで、その仕組みを知ろうとするものです。
特異的な人工阻害剤の出し入れ実験を繰り返し、ＥＳ，ＴＳ細胞を作成して、その細胞を調べることで、発生学が進歩してきました、
人類による自然解明のチャレンジは続くものの、今だ、細胞発生には未解明な部分が多く残る事を、一般人はしばしば、忘れがちです。
ＥＳやＴＳがあまりの有名になってしまった結果、体内にそうした細胞があると誤解する人もでてきてしまいました。
まあ、ＳＴＡＰ事件を追っている人なら、一般人でもそこは間違えなくなりました。
丹羽先生のこの総説のイントロダクション部分で、自然の細胞発生と、そうでない人工培養環境が対比されて書かれています。
この参考文献で、私たちは、細胞の動態が違うことを学べます。
発生途上の細胞におきるイベントは、その細胞自体と周りの環境次第で変化することが理解できるように、図式化もなされています。
その個々の細胞イベントを支配しているのが、転写因子です。
転写因子は、ファミリーを形成しており、相補的であったり、補充的であったり、補完的であったり、条件付けによって、必須となるＴＦｓが変化します。
そして、転写因子のロスがあっても、ある程度にはカバーできる部分もあります。
しかし、こうした条件次第で変化するＴＦｓの仕組みは、研究解明をより難しくしています。
ですから、人工的に改変させられた細胞がどのような転写因子の支配を受けているかは、実験する人もわからないでしょう。
とりわけ、人工的に、酸浴されてしまったＳＴＡＰ細胞は、細胞にとって、どうレスキューしてよいかわからない混乱状態でした。
とても、素人が簡単にその仕組みを知ることができるような状態ではない細胞であったことは確かです。
私たちは、このＳＴＡＰ細胞を理解するために、遅々として努力をしているわけですが、気をとりなおして勉学を続けましょう。
用語解説（青字）欄もあり、ここをまず、青字で紹介します。
ＳＴＡＰ細胞を追っている人たちにはすっかりなじみとなった転写因子ですが、細胞発生の総説と合わせて復習しましょう。
Box 1. Glossary
2i culture. This feeder- and serum-free culture condition consists of N2B27 basal medium, MEK inhibitor and GSK3 inhibitor. Inhibition of GSK3 mimics activation of the Wnt signal.
Definitive endoderm. A cell lineage of the post-implantation embryo after gastrulation. Definitive endoderm gives rise to embryonic endoderm cell types.
Embryonic stem cells (ESCs). Pluripotent stem cells (PSCs) derived from blastocyst stage embryos. Mouse ESCs retain the character of PSCs in the epiblast at late blastocyst stage, and continue to self-renew in conventional serum-containing culture with LIF or serum-free 2i culture.
Epiblast stem cells (EpiSCs). PSCs derived from post-implantation embryos. Mouse EpiSCs retain the character of PSCs in epiblast at late egg cylinder stage, and self-renewal in the presence of activin A and Fgf2.
Gene regulatory network. The system controlling the transcriptional activities of all genes in the genome. It consists of multiple layers of molecular mechanisms of genetic and epigenetic regulation.
Jak-Stat3 pathway. Jak is a tyrosine kinase associated with the cytoplasmic domain of the LIF receptor. Jak phosphorylates Stat3, and the phosphorylated form of Stat3 translocates into the nucleus where it acts as a transcription factor.
LIF (leukemia inhibitory factor). LIF is an IL6 family cytokine. The LIF signal is received into the cytoplasm via the transmembrane LIF receptor, which consists of Il6st and Lifr, and is transduced by the Jak-Stat3, PI3K-Akt and Erk-MAPK pathways.
Mediator complex. A complex of 26 subunits that functions as transcriptional co-activator. It interacts with tissue-specific TFs on enhancers and general TFs and RNA polymerase II on promoter regions. These interactions mediate transcriptional activation by TFs.
Mek-Erk pathway. Mek (Erk kinase) and Erk compose the canonical MAPK pathway. LIF signal activates the Mek-Erk pathway via LIF receptor-Grb2-Sos-Ras. The Fgf signal also activates the Mek-Erk pathway via Fgf receptor.
Mesoendoderm. A cell lineage of the post-implantation embryo after gastrulation. Mesoendoderm gives rise to both mesoderm and definitive endoderm.
Neuroectoderm. A cell lineage of the post-implantation embryo after gastrulation. Neuroectoderm gives rise to neuronal cell types.
PI3K-Akt pathway. PI3K is coupled with the cytoplasmic domain of various receptors and produces phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate upon stimulation. These lipids then recruit PDK1 and Akt, resulting in activation of the kinase activity of Akt.
Primitive endoderm. The cell lineage located at the surface of the inner cell mass of a late blastocyst stage embryo. Primitive endoderm participates in the formation of yolk sac in post-implantation development. Primitive endoderm is also known as extra-embryonic endoderm.
Super-enhancer. An enhancer is defined as a DNA element that regulates transcription in cis within a certain distance from the promoter element. A super-enhancer is defined as a cluster of enhancers within a certain range of genomic DNA that allows the recruitment of the Mediator complex with higher affinity than a conventional enhancer that lacks such clustering.
（スーパーエンハンサーは、従来のエンハンサーよりも高い親和性で転写因子複合体形成したもの。）
Transcriptional bursting. Discontinuous events of transcription. Gene expression occurs as a sum of episodic transcription, and the frequency of transcriptional bursting determines the expression level. The frequency of bursting is regulated by the dynamic recruitment of transcription factors at enhancers.
Trophectoderm. The cell lineage located at the outer layer of a blastocyst stage embryo. Trophectoderm gives rise to a large part of the placenta in post-implantation development.
Trophoblast stem cells (TSCs). The stem cell line derived from trophoblasts. Trophoblasts are a proliferative population of trophectoderm and retain the ability to differentiate into multiple cell types of the placental lineage. TSCs retain the characteristics of trophoblasts in vitro in the presence of Fgf4.
以下がイントロダクション部分です。紫字
In the developmental context, the late stage epiblast of blastocyst stage embryos gives rise to the late post-implantation stage epiblast, suggesting that the primed pluripotent state could represent a direct transition from mESCs. Indeed, culturing mESCs in the culture conditions for EpiSCs (i.e. containing activin A and Fgf2) allows their gradual transition over several passages (Guo et al., 2009). However, to date, there is no way to direct a homogeneous transition of mESCs to the primed state within a few days in culture, as is observed in the developmental context. This suggests that the transition from the naïve to the primed state might not be a direct process. Recently, an intermediate state between naïve and primed was proposed. This state, designated formative pluripotency, is defined by the downregulation of the naïve-specific TFs without the activation of the lineage-primed TFs that are activated in the primed state (Smith, 2017). Although PSCs in the formative state have not been captured stably, epiblast-like cells obtained transiently by the culture of mESCs could be close to it (Hayashi et al., 2011). The dynamic changes in TF binding between mESCs and EpiSCs may support the existence of such an intermediate state as defined by a stable TF network (see figure; dashed lines indicate events that can be induced under artificial conditions) (Matsuda et al., 2017). The transition to the embryonic cell lineages – definitive endoderm, ectoderm and mesoderm – could occur directly from the primed state TF network, but never from the naïve state TF network
Nichols and Smith, 2009らにより、多能性細胞には、ナイーブ型と、プライミング型の二つの異なる状態があることが示されました。
分割卵の着床後、胎内ではスムーズにおきてくる細胞分化ですが、人工的条件 (i.e. containing activin A and Fgf2) で起こさせると、EpiSCsは世代を経て移行していきます。胎内とは異なる経緯をとります。
there is no way to direct a homogeneous transition of mESCs to the primed state within a few days in culture, as is observed in the developmental context. と書かれています。
以下の丹羽先生総説の図をコピーします。
破線は、人工条件下で誘動される可能性のあるイベントを示します）（Matsuda et al。、2017） 。
TFは５－８個のＤＮＡ塩基に結合しますが、少ない塩基数ではＴＦが結合できるＤＮＡ部位が多くなってしまい、マウスＥＳ細胞で、∼45,000 部位にもなってしまいます。
できるだけ、ＴＦｓの結合性の選択性をあげるために、ＴＦｓ同士で結合して、モノダイマーやヘテロダイマーとなります。
Oct3/4 (Pou5f1) と Sox2 は、しばしば ヘテロダイマーとなっており、図２にもあります、
TFには、General TFsと、Tissue-specific TFs の種類があります。
General TFs は、promoter element に結合して、RNA polymerase II を呼び込み転写を開始し、一方、Tissue-specific TFs はpromoter element 付近のみでなく、離れた部位のenhancerなる部位にも結合できる結果、promoter element がTFs を呼び込み易くなり、TFs リクルートを増強させます。
そして複数のＴＦｓ同士が結合しあって、より強固な構造体となります。
2番目の図を参考にしてください。
致命的さんのコメントです。
けっこう、踏み込んでここを批判してます。やはり、研究者層の人ですね。
でも、攻めが甘い感じです。
科学は、情報がオープンだから、専門家が素人騙しをするのは難しいです。当初、素人がわからないことでも、次第に理解が進んでしまいます。素人騙しの偏向情報がばれてしまいます。
ハーバードや、他の研究所でやられた再現実験などは、STAP細胞を否定するために、最初から潰す目的でなされたものであると、素人にもわかってしまいますね。ハーバードで使われたのは、マウスから違うようです。研究者は、他人を否定して、自身が生き残る仕組みで生きる人たちです。
特殊に人工的に痛め付けられたマウスたちや、人工操作された細胞は、TFs制御が狂ってることを知りましょう。
致命的さんは、こうした方向に繋げてほしくないのです。
かつて、ここに来ていたアホかいなさんは、ずいぶん、そこが慎重でした。世に出ている情報以外は言いませんでした。身元がばれないように気をつけていました。それでも、アホかいなさんの論述は、素人騙しには十分でした。
専門性があるものを書くと、書いた人の能力が出てしまいます。又、何の目的で書いているのか？もわかりますね。致命的さんて、自らの限界と立ち位置を常に周りに知らしめています。
致命的さんです。
＞今回の投稿は、主張したいことのためにはまるで無関係の論文であっても【学とみ子流読解術】により主旨をゆがめる、ことの好例です。また、主張と関係なくとも投稿に箔をつけるために無意味に英文を抜粋する、論文中の日本語訳をそれとは示さずに自身の解説風に記述する、という事実が明らかになりました。非常にタチの悪いレトリックです。
＞丹波先生も論文をこのように読まれてしまっては可哀想です
致命的さんて、ブログにこうした価値観を持ち込む事で、自らの意地悪さも披露している。
＞非常にタチの悪いレトリックです。
致命的さんて、自らの目的のためには、他人を侮辱するのは平気な人です。
研究者と言えど、人間のコミュニティですから、意地の悪い人は、いづれ排除されてしまいます。
＞「私は生命科学を理解できる秀才よ」アピールのためのトリックです。
ここに来てる人って、そんな他人の知識を[すげえ！]なんて思うような素直な人じゃ無いと思うよ。
別に学とみ子を誉めようと書き込む人はいない。当ブログは、ため息ブログと違って、徒党は組まない。
専門家でも専門家でなくとも、勉強している人なら、専門知識を持ってて当たり前と思うような人たちばかりがここを見に来る。
お互いに誉める気なんて無いのは、しごく自然なことです。
他人の知識は重視していない人たちと思うよ。要は、自分自身がどう考えるか？を、第一としてるからね。自身の学びが全ての人たちばかりだ。簡単には騙されないし、簡単には他人を誉めない。
だから、ため息ブログのplusさんのように、不消化科学、デタラメ科学を書いて、周りが誉め合うなんて状況は、当ブログには無い！
致命的さん、誤字です。
＞・あなたは、丹波先生の論文は「自然の細胞発生とそうでない人工培養環境の対比でない」と言うが、論文の○○の箇所を見れば対比であることが分かる。
・中盤の用語の定義を引用しているのは、○○のためであり、私の主張の△△にとって重要なのです。
・後半の日本語解説のうち○○は学とみ子による解説で、これは私の主張の△△にとって□□の理由で必要です。
・あなたは「学とみ子の主張と丹波論文の主旨は無関係」と言うが、丹波論文の主旨は○○であり、これは私の主張を△△の点で支持する。
上記文章は、致命的さんの目一杯のパフォーマンスだけど、何が言いたいんだか？
以下は、ウイキの説明だけど、丹羽先生の総説は、TFsの冗長性について書いたものです。
＞冗長化とは、システムの一部に何らかの障害が発生した場合に備えて、障害発生後でもシステム全体の機能を維持し続けられるように、予備装置を平常時からバックアップとして配置し運用しておくこと。冗長化によって得られる安全性は冗長性と呼ばれ、英語ではredundancyと呼ぶ。
イントロダクションでは、人工的に誘導できる状態の細胞(ES、TSなど)は、TFsの作用が一過性の安定状態の時期にあると説明している。ゆえに、人工環境で、その状態を維持できる。
ここは、素人向けのイントロダクションです。総説全体では、もっと広くダイナミックなTFsの働き方を書いている。
致命的さん、この論文をしっかり読むこと。
上記の記事、紫字の部分全体で、その説明がされている。
全体が、自然発生と、人工環境の違いに関する説明です。
どうやら、致命的さんの自信の元は、このため息発言のようですね。2020年8月17日 8:40 AM
＞「自然の細胞発生と、そうでない人工培養環境が対比」についてとなど書かれていません。どうしてこんなデタラメを書くことができるのでしょうか。
書いてないと主張することの方がむずかしいのじゃなの？
紫字の中に、mESCs、 EpiSCs (i.e. containing activin A and Fgf2)がある。
胚の自然発生を軸に、自然と人工、両タイプの細胞を共に説明している文章です。
致命的 さんです。 2020年8月17日 9:56 PM
＞＞ 全体が、自然発生と、人工環境の違いに関する説明です。
＞出ました。学さんが論理的に説明できない時の常套句。【全体が】
致命的さんは、何か、勘違いしているのじゃあないの？
致命的さんの主張によると、紫字の部分は、何が書かれているのでしょう？
致命的さん理解による紫字の部分を、書いてみて！
TSCs，ESCs、 EpiSCs なる人工培地で維持可能細胞を見ながら、自然に生じる細胞発生を知ろうとしてきた経過が紫字の部分ですけど・・・。
以下が、人工的細胞を調べた結果、導かれた細胞発生の仕組みです。丹羽先生は、TFsが細胞の命運を決めている様相を紹介してますが、人工的細胞TS、ES、EpiS を軸に説明してます。
＞The dynamic changes in TF binding between mESCs and EpiSCs may support the existence of such an intermediate state as defined by a stable TF network
この学とみ子説明にたいし、致命的さんの主張の根拠がわかりません。
＞私の指摘は「イントロダクションのどこが対比になっているの？」ですが。素人向け向けでもなんでも良いですが、学さんが書いた「自然の細胞発生とそうでない人工培養環境の対比」って論文のどこにあるのですか？
むしろ、書いてないと主張する根拠を示して！
plusさんとか、グーグル訳を駆使して、何か言うかと思ったら、まだ、plus訳はでないようね。
＞セイヤ氏は学とみ子氏が引用した丹羽氏の総説をいったいどういう風に読むんでしょうな。
どうやら、致命的さんは、自身の誤解に気づいたのかな？今度はbox2とか言ってきました。何とでもいって、己の誤読をごまかそうとする人ですね。これが、まさに、ES捏造派の人のメンタリティです。
いつものように言いがかりをつけて、学とみ子を否定します。
まあ、今度は、本当に、致命的さんはイントロダクション文章を、致命的に意味を取り違えていたみたいｰ ｰ ｰ。
結局、あちらの人たちは、学とみ子の誤読にしたくて、いいがかりばかりつけている。
ため息さんは、もう一度、よく読んでみたのでしょうね。
そして、やっぱり、そうしたことが書いてあるとわかったみたい。
以下が素晴らしい訳文なの？短文訳してどうなるものではないでしょうに。。
人工細胞がでてきて、学とみ子文章の説明に近づくだけ。
＞「TFsの役割をmESCの自己複製と分化の調節を分析する研究に焦点を当てて、そしてTFsネットワークの機能と移行に関与するメカニズムを要約します。」
＞「ここでは転写因子ネットワークが果たす役割について、協調的に調節する幹細胞の運命と分化を機能的な冗長性に関する複数の説明によって議論します。」ですね。
お題目を訳してどうするの？もう、みんな、そんなところはわかっています。
ため息さんは、全体の説明などしようとしないで、お題目的な短文を少し訳すだけ。
正しく読んでいれば、全体の説明は、学とみ子文章と同じようになってしまう。
学とみ子への反論にもなっていない。
あちらは、イントロダクションじゃないとか、Ｂｏｘ２位置づけのが違うとか、どうでも良いことを一生懸命に書いている、
これが反論と考えるのは、ため息さんとそのグループだけ。
以下の文も、ため息さんて、かってな決めつけをすることの典型例だ。
他人のレベルを、ため息さん自身のレベルにおきかえる。
＞redundancyという単語があり、この意味を学とみこがわからないのでWikiで調べ。転載したのだろう。redundancyの意味がわからなかったにちがいない。前後に関係する文章がないからね。
学とみ子がredundancyを知ったのは、はるか1980年代、ＮＨＫの英語教育番組のカーサット衛星打ち上げのドラマの時。
これを、見てた人もいるかも・・・。
昨日のはなさんは、ため息さんが「書いてない」というんだから、ホントに書いていないのだろうと思って、「書いてない！」とコメントしてしまったようだ。
でも、やはり、気がひけたのか、その後、以下のように言い訳的にトーンダウンさせてる。
＞学さんにはわからないでしょうが、「ないじゃん。ちがうじゃん」と皮肉を言いたい気持ちに負けて昨日は一言だけツッコミを入れてしまいました。
そして、はなさんは、さかんに中身のないコメントをくりかえしている。
何か、気がひけることがあるのだろう。
REVIEW The principles that govern transcription factor network functions in stem cells
Development 2018 145: dev157420 doi: 10.1242/dev.157420 Published 14 March 2018
受精卵は、胎内の環境が正常であれば、自然に発生し分化していきます。
しかし、こうした経過と異なり、研究用の細胞は、さまざな薬剤・生物因子を加えて、細胞を変化させているのです。
つまり、人工的に分化を制御していきます。
自然なる胎内環境での受精卵発生がまずあり、その発生の経過を、人が人工的に操作することで、その仕組みを知ろうとするものです。
特異的な人工阻害剤の出し入れ実験を繰り返し、ＥＳ，ＴＳ細胞を作成して、その細胞を調べることで、発生学が進歩してきました、
人類による自然解明のチャレンジは続くものの、今だ、細胞発生には未解明な部分が多く残る事を、一般人はしばしば、忘れがちです。
ＥＳやＴＳがあまりの有名になってしまった結果、体内にそうした細胞があると誤解する人もでてきてしまいました。
まあ、ＳＴＡＰ事件を追っている人なら、一般人でもそこは間違えなくなりました。
丹羽先生のこの総説のイントロダクション部分で、自然の細胞発生と、そうでない人工培養環境が対比されて書かれています。
この参考文献で、私たちは、細胞の動態が違うことを学べます。
発生途上の細胞におきるイベントは、その細胞自体と周りの環境次第で変化することが理解できるように、図式化もなされています。
その個々の細胞イベントを支配しているのが、転写因子です。
転写因子は、ファミリーを形成しており、相補的であったり、補充的であったり、補完的であったり、条件付けによって、必須となるＴＦｓが変化します。
そして、転写因子のロスがあっても、ある程度にはカバーできる部分もあります。
しかし、こうした条件次第で変化するＴＦｓの仕組みは、研究解明をより難しくしています。
ですから、人工的に改変させられた細胞がどのような転写因子の支配を受けているかは、実験する人もわからないでしょう。
とりわけ、人工的に、酸浴されてしまったＳＴＡＰ細胞は、細胞にとって、どうレスキューしてよいかわからない混乱状態でした。
とても、素人が簡単にその仕組みを知ることができるような状態ではない細胞であったことは確かです。
私たちは、このＳＴＡＰ細胞を理解するために、遅々として努力をしているわけですが、気をとりなおして勉学を続けましょう。
用語解説（青字）欄もあり、ここをまず、青字で紹介します。
ＳＴＡＰ細胞を追っている人たちにはすっかりなじみとなった転写因子ですが、細胞発生の総説と合わせて復習しましょう。
Box 1. Glossary
2i culture. This feeder- and serum-free culture condition consists of N2B27 basal medium, MEK inhibitor and GSK3 inhibitor. Inhibition of GSK3 mimics activation of the Wnt signal.
Definitive endoderm. A cell lineage of the post-implantation embryo after gastrulation. Definitive endoderm gives rise to embryonic endoderm cell types.
Embryonic stem cells (ESCs). Pluripotent stem cells (PSCs) derived from blastocyst stage embryos. Mouse ESCs retain the character of PSCs in the epiblast at late blastocyst stage, and continue to self-renew in conventional serum-containing culture with LIF or serum-free 2i culture.
Epiblast stem cells (EpiSCs). PSCs derived from post-implantation embryos. Mouse EpiSCs retain the character of PSCs in epiblast at late egg cylinder stage, and self-renewal in the presence of activin A and Fgf2.
Gene regulatory network. The system controlling the transcriptional activities of all genes in the genome. It consists of multiple layers of molecular mechanisms of genetic and epigenetic regulation.
Jak-Stat3 pathway. Jak is a tyrosine kinase associated with the cytoplasmic domain of the LIF receptor. Jak phosphorylates Stat3, and the phosphorylated form of Stat3 translocates into the nucleus where it acts as a transcription factor.
LIF (leukemia inhibitory factor). LIF is an IL6 family cytokine. The LIF signal is received into the cytoplasm via the transmembrane LIF receptor, which consists of Il6st and Lifr, and is transduced by the Jak-Stat3, PI3K-Akt and Erk-MAPK pathways.
Mediator complex. A complex of 26 subunits that functions as transcriptional co-activator. It interacts with tissue-specific TFs on enhancers and general TFs and RNA polymerase II on promoter regions. These interactions mediate transcriptional activation by TFs.
Mek-Erk pathway. Mek (Erk kinase) and Erk compose the canonical MAPK pathway. LIF signal activates the Mek-Erk pathway via LIF receptor-Grb2-Sos-Ras. The Fgf signal also activates the Mek-Erk pathway via Fgf receptor.
Mesoendoderm. A cell lineage of the post-implantation embryo after gastrulation. Mesoendoderm gives rise to both mesoderm and definitive endoderm.
Neuroectoderm. A cell lineage of the post-implantation embryo after gastrulation. Neuroectoderm gives rise to neuronal cell types.
PI3K-Akt pathway. PI3K is coupled with the cytoplasmic domain of various receptors and produces phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate upon stimulation. These lipids then recruit PDK1 and Akt, resulting in activation of the kinase activity of Akt.
Primitive endoderm. The cell lineage located at the surface of the inner cell mass of a late blastocyst stage embryo. Primitive endoderm participates in the formation of yolk sac in post-implantation development. Primitive endoderm is also known as extra-embryonic endoderm.
Super-enhancer. An enhancer is defined as a DNA element that regulates transcription in cis within a certain distance from the promoter element. A super-enhancer is defined as a cluster of enhancers within a certain range of genomic DNA that allows the recruitment of the Mediator complex with higher affinity than a conventional enhancer that lacks such clustering.
（スーパーエンハンサーは、従来のエンハンサーよりも高い親和性で転写因子複合体形成したもの。）
Transcriptional bursting. Discontinuous events of transcription. Gene expression occurs as a sum of episodic transcription, and the frequency of transcriptional bursting determines the expression level. The frequency of bursting is regulated by the dynamic recruitment of transcription factors at enhancers.
Trophectoderm. The cell lineage located at the outer layer of a blastocyst stage embryo. Trophectoderm gives rise to a large part of the placenta in post-implantation development.
Trophoblast stem cells (TSCs). The stem cell line derived from trophoblasts. Trophoblasts are a proliferative population of trophectoderm and retain the ability to differentiate into multiple cell types of the placental lineage. TSCs retain the characteristics of trophoblasts in vitro in the presence of Fgf4.
以下がイントロダクション部分です。紫字
In the developmental context, the late stage epiblast of blastocyst stage embryos gives rise to the late post-implantation stage epiblast, suggesting that the primed pluripotent state could represent a direct transition from mESCs. Indeed, culturing mESCs in the culture conditions for EpiSCs (i.e. containing activin A and Fgf2) allows their gradual transition over several passages (Guo et al., 2009). However, to date, there is no way to direct a homogeneous transition of mESCs to the primed state within a few days in culture, as is observed in the developmental context. This suggests that the transition from the naïve to the primed state might not be a direct process. Recently, an intermediate state between naïve and primed was proposed. This state, designated formative pluripotency, is defined by the downregulation of the naïve-specific TFs without the activation of the lineage-primed TFs that are activated in the primed state (Smith, 2017). Although PSCs in the formative state have not been captured stably, epiblast-like cells obtained transiently by the culture of mESCs could be close to it (Hayashi et al., 2011). The dynamic changes in TF binding between mESCs and EpiSCs may support the existence of such an intermediate state as defined by a stable TF network (see figure; dashed lines indicate events that can be induced under artificial conditions) (Matsuda et al., 2017). The transition to the embryonic cell lineages – definitive endoderm, ectoderm and mesoderm – could occur directly from the primed state TF network, but never from the naïve state TF network
Nichols and Smith, 2009らにより、多能性細胞には、ナイーブ型と、プライミング型の二つの異なる状態があることが示されました。
分割卵の着床後、胎内ではスムーズにおきてくる細胞分化ですが、人工的条件 (i.e. containing activin A and Fgf2) で起こさせると、EpiSCsは世代を経て移行していきます。胎内とは異なる経緯をとります。
there is no way to direct a homogeneous transition of mESCs to the primed state within a few days in culture, as is observed in the developmental context. と書かれています。
以下の丹羽先生総説の図をコピーします。
破線は、人工条件下で誘動される可能性のあるイベントを示します）（Matsuda et al。、2017） 。
TFは５－８個のＤＮＡ塩基に結合しますが、少ない塩基数ではＴＦが結合できるＤＮＡ部位が多くなってしまい、マウスＥＳ細胞で、∼45,000 部位にもなってしまいます。
できるだけ、ＴＦｓの結合性の選択性をあげるために、ＴＦｓ同士で結合して、モノダイマーやヘテロダイマーとなります。
Oct3/4 (Pou5f1) と Sox2 は、しばしば ヘテロダイマーとなっており、図２にもあります、
TFには、General TFsと、Tissue-specific TFs の種類があります。
General TFs は、promoter element に結合して、RNA polymerase II を呼び込み転写を開始し、一方、Tissue-specific TFs はpromoter element 付近のみでなく、離れた部位のenhancerなる部位にも結合できる結果、promoter element がTFs を呼び込み易くなり、TFs リクルートを増強させます。
そして複数のＴＦｓ同士が結合しあって、より強固な構造体となります。
2番目の図を参考にしてください。
致命的さんのコメントです。
けっこう、踏み込んでここを批判してます。やはり、研究者層の人ですね。
でも、攻めが甘い感じです。
科学は、情報がオープンだから、専門家が素人騙しをするのは難しいです。当初、素人がわからないことでも、次第に理解が進んでしまいます。素人騙しの偏向情報がばれてしまいます。
ハーバードや、他の研究所でやられた再現実験などは、STAP細胞を否定するために、最初から潰す目的でなされたものであると、素人にもわかってしまいますね。ハーバードで使われたのは、マウスから違うようです。研究者は、他人を否定して、自身が生き残る仕組みで生きる人たちです。
特殊に人工的に痛め付けられたマウスたちや、人工操作された細胞は、TFs制御が狂ってることを知りましょう。
致命的さんは、こうした方向に繋げてほしくないのです。
かつて、ここに来ていたアホかいなさんは、ずいぶん、そこが慎重でした。世に出ている情報以外は言いませんでした。身元がばれないように気をつけていました。それでも、アホかいなさんの論述は、素人騙しには十分でした。
専門性があるものを書くと、書いた人の能力が出てしまいます。又、何の目的で書いているのか？もわかりますね。致命的さんて、自らの限界と立ち位置を常に周りに知らしめています。
致命的さんです。
＞今回の投稿は、主張したいことのためにはまるで無関係の論文であっても【学とみ子流読解術】により主旨をゆがめる、ことの好例です。また、主張と関係なくとも投稿に箔をつけるために無意味に英文を抜粋する、論文中の日本語訳をそれとは示さずに自身の解説風に記述する、という事実が明らかになりました。非常にタチの悪いレトリックです。
＞丹波先生も論文をこのように読まれてしまっては可哀想です
致命的さんて、ブログにこうした価値観を持ち込む事で、自らの意地悪さも披露している。
＞非常にタチの悪いレトリックです。
致命的さんて、自らの目的のためには、他人を侮辱するのは平気な人です。
研究者と言えど、人間のコミュニティですから、意地の悪い人は、いづれ排除されてしまいます。
＞「私は生命科学を理解できる秀才よ」アピールのためのトリックです。
ここに来てる人って、そんな他人の知識を[すげえ！]なんて思うような素直な人じゃ無いと思うよ。
別に学とみ子を誉めようと書き込む人はいない。当ブログは、ため息ブログと違って、徒党は組まない。
専門家でも専門家でなくとも、勉強している人なら、専門知識を持ってて当たり前と思うような人たちばかりがここを見に来る。
お互いに誉める気なんて無いのは、しごく自然なことです。
他人の知識は重視していない人たちと思うよ。要は、自分自身がどう考えるか？を、第一としてるからね。自身の学びが全ての人たちばかりだ。簡単には騙されないし、簡単には他人を誉めない。
だから、ため息ブログのplusさんのように、不消化科学、デタラメ科学を書いて、周りが誉め合うなんて状況は、当ブログには無い！
致命的さん、誤字です。
＞・あなたは、丹波先生の論文は「自然の細胞発生とそうでない人工培養環境の対比でない」と言うが、論文の○○の箇所を見れば対比であることが分かる。
・中盤の用語の定義を引用しているのは、○○のためであり、私の主張の△△にとって重要なのです。
・後半の日本語解説のうち○○は学とみ子による解説で、これは私の主張の△△にとって□□の理由で必要です。
・あなたは「学とみ子の主張と丹波論文の主旨は無関係」と言うが、丹波論文の主旨は○○であり、これは私の主張を△△の点で支持する。
上記文章は、致命的さんの目一杯のパフォーマンスだけど、何が言いたいんだか？
以下は、ウイキの説明だけど、丹羽先生の総説は、TFsの冗長性について書いたものです。
＞冗長化とは、システムの一部に何らかの障害が発生した場合に備えて、障害発生後でもシステム全体の機能を維持し続けられるように、予備装置を平常時からバックアップとして配置し運用しておくこと。冗長化によって得られる安全性は冗長性と呼ばれ、英語ではredundancyと呼ぶ。
イントロダクションでは、人工的に誘導できる状態の細胞(ES、TSなど)は、TFsの作用が一過性の安定状態の時期にあると説明している。ゆえに、人工環境で、その状態を維持できる。
ここは、素人向けのイントロダクションです。総説全体では、もっと広くダイナミックなTFsの働き方を書いている。
致命的さん、この論文をしっかり読むこと。
上記の記事、紫字の部分全体で、その説明がされている。
全体が、自然発生と、人工環境の違いに関する説明です。
どうやら、致命的さんの自信の元は、このため息発言のようですね。2020年8月17日 8:40 AM
＞「自然の細胞発生と、そうでない人工培養環境が対比」についてとなど書かれていません。どうしてこんなデタラメを書くことができるのでしょうか。
書いてないと主張することの方がむずかしいのじゃなの？
紫字の中に、mESCs、 EpiSCs (i.e. containing activin A and Fgf2)がある。
胚の自然発生を軸に、自然と人工、両タイプの細胞を共に説明している文章です。
致命的 さんです。 2020年8月17日 9:56 PM
＞＞ 全体が、自然発生と、人工環境の違いに関する説明です。
＞出ました。学さんが論理的に説明できない時の常套句。【全体が】
致命的さんは、何か、勘違いしているのじゃあないの？
致命的さんの主張によると、紫字の部分は、何が書かれているのでしょう？
致命的さん理解による紫字の部分を、書いてみて！
TSCs，ESCs、 EpiSCs なる人工培地で維持可能細胞を見ながら、自然に生じる細胞発生を知ろうとしてきた経過が紫字の部分ですけど・・・。
以下が、人工的細胞を調べた結果、導かれた細胞発生の仕組みです。丹羽先生は、TFsが細胞の命運を決めている様相を紹介してますが、人工的細胞TS、ES、EpiS を軸に説明してます。
＞The dynamic changes in TF binding between mESCs and EpiSCs may support the existence of such an intermediate state as defined by a stable TF network
この学とみ子説明にたいし、致命的さんの主張の根拠がわかりません。
＞私の指摘は「イントロダクションのどこが対比になっているの？」ですが。素人向け向けでもなんでも良いですが、学さんが書いた「自然の細胞発生とそうでない人工培養環境の対比」って論文のどこにあるのですか？
むしろ、書いてないと主張する根拠を示して！
plusさんとか、グーグル訳を駆使して、何か言うかと思ったら、まだ、plus訳はでないようね。
＞セイヤ氏は学とみ子氏が引用した丹羽氏の総説をいったいどういう風に読むんでしょうな。
どうやら、致命的さんは、自身の誤解に気づいたのかな？今度はbox2とか言ってきました。何とでもいって、己の誤読をごまかそうとする人ですね。これが、まさに、ES捏造派の人のメンタリティです。
いつものように言いがかりをつけて、学とみ子を否定します。
まあ、今度は、本当に、致命的さんはイントロダクション文章を、致命的に意味を取り違えていたみたいｰ ｰ ｰ。
結局、あちらの人たちは、学とみ子の誤読にしたくて、いいがかりばかりつけている。
ため息さんは、もう一度、よく読んでみたのでしょうね。
そして、やっぱり、そうしたことが書いてあるとわかったみたい。
以下が素晴らしい訳文なの？短文訳してどうなるものではないでしょうに。。
人工細胞がでてきて、学とみ子文章の説明に近づくだけ。
＞「TFsの役割をmESCの自己複製と分化の調節を分析する研究に焦点を当てて、そしてTFsネットワークの機能と移行に関与するメカニズムを要約します。」
＞「ここでは転写因子ネットワークが果たす役割について、協調的に調節する幹細胞の運命と分化を機能的な冗長性に関する複数の説明によって議論します。」ですね。
お題目を訳してどうするの？もう、みんな、そんなところはわかっています。
ため息さんは、全体の説明などしようとしないで、お題目的な短文を少し訳すだけ。
正しく読んでいれば、全体の説明は、学とみ子文章と同じようになってしまう。
学とみ子への反論にもなっていない。
あちらは、イントロダクションじゃないとか、Ｂｏｘ２位置づけのが違うとか、どうでも良いことを一生懸命に書いている、
これが反論と考えるのは、ため息さんとそのグループだけ。
以下の文も、ため息さんて、かってな決めつけをすることの典型例だ。
他人のレベルを、ため息さん自身のレベルにおきかえる。
＞redundancyという単語があり、この意味を学とみこがわからないのでWikiで調べ。転載したのだろう。redundancyの意味がわからなかったにちがいない。前後に関係する文章がないからね。
学とみ子がredundancyを知ったのは、はるか1980年代、ＮＨＫの英語教育番組のカーサット衛星打ち上げのドラマの時。
これを、見てた人もいるかも・・・。
昨日のはなさんは、ため息さんが「書いてない」というんだから、ホントに書いていないのだろうと思って、「書いてない！」とコメントしてしまったようだ。
でも、やはり、気がひけたのか、その後、以下のように言い訳的にトーンダウンさせてる。
＞学さんにはわからないでしょうが、「ないじゃん。ちがうじゃん」と皮肉を言いたい気持ちに負けて昨日は一言だけツッコミを入れてしまいました。
そして、はなさんは、さかんに中身のないコメントをくりかえしている。
何か、気がひけることがあるのだろう。
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コメント
> まあ、今度は、本当に、致命的さんはイントロダクション文章を、致命的に意味を取り違えていたみたいｰ ｰ ｰ。
はいはい。相変わらず根拠も何も示せない学さん。あなたの学とみ子ルール、ガクトミコ至上主義ではそうなるのですな。
2020/08/18 URL 編集
> この学とみ子説明にたいし、致命的さんの主張の根拠がわかりません。
【対比】とは2つの事柄を比較して、共通点や相違点を明らかにすることです。
学さんの言う「TSCs，ESCs、 EpiSCs なる人工培地で維持可能細胞を見ながら、自然に生じる細胞発生を知ろうとしてきた経過が紫字の部分ですけど」も正確とは言えませんが、紫字の箇所のどこに「共通点や相違点」が示されていますか？該当箇所はそのような記述になっていません。
また、【学さんが主旨を歪めて解釈する】というのはたくさんの事例がありますが、紫字の引用箇所に関して言うと、学さんは該当の記述がなぜ「Box2」となっており、introductionの中でどのような位置付けとなっているか考えてみたことはありますか？それを理解するだけでも、当該論文の意味をあなたが見誤っていることが(普通なら)分かるはずです。
2020/08/18 URL 編集
> ここは、素人向けのイントロダクションです。総説全体では、もっと広くダイナミックなTFsの働き方を書いている。
> 致命的さん、この論文をしっかり読むこと
もしかしてこれが生命科学の専門家でも、それを理解するに足る秀才でもない学さんの精一杯の論理的回答ですか？
私の指摘は「イントロダクションのどこが対比になっているの？」ですが。素人向け向けでもなんでも良いですが、学さんが書いた「自然の細胞発生とそうでない人工培養環境の対比」って論文のどこにあるのですか？
私はあなたのその読み方を【学とみ子流読解術】と呼び、「主旨を歪める読み方だ」と批判しています。論点ずらしの遠吠えが関の山ですか？
2020/08/17 URL 編集