①Science. 2020 Jun 15 : eabd0827. Published online 2020 Jun 15. doi: 10.1126/science.abd0827 PMCID: PMC7299284 PMID: 32540901 Studies in humanized mice and convalescent humans yield a SARS-CoV-2 antibody cocktail
② Science. 2020 Jun 15 : eabd0831. Published online 2020 Jun 15. doi: 10.1126/science.abd0831 PMCID: PMC7299283 PMID: 32540904 Antibody cocktail to SARS-CoV-2 spike protein prevents rapid mutational escape seen with individual antibodies
②の論文に以下のように記載されている。 The subsequent success of combination therapy for HIV demonstrated that requiring the virus to simultaneously mutate at multiple genetic positions may be the most effective way to avoid drug resistance.
The prospective goal of generating this very large collection was to select pairs of highly potent individual antibodies that could simultaneously bind the RBD spike, and thus might be ideal partners for a therapeutic antibody cocktail that could not only be an effective treatment, but might also protect against antibody resistance due to virus escape mutants that could arise in response to selective pressure from single antibody treatments.
As RNA viruses are well known to accumulate mutations over time, a significant concern for any antiviral therapeutic is the potential for selection of treatment-induced escape mutants. A common strategy to safeguard against escape to antibody therapeutics involves selection of antibodies binding to conserved epitopes, however this strategy may not suffice. While some informed analysis can be made regarding epitope conservation based on sequence and structural analysis (6), the possibility of escape still exists under strong selection pressure. Indeed, escape studies performed with anti-influenza HA stem binding antibodies have shown that escape mutants can arise despite high conservation of the stem epitope between diverse influenza subtypes, with some escape mutations arising outside of the antibody epitope region (7, 8). Antibodies that demonstrate broad neutralization across multiple species of coronaviruses, and thus may be targeting more conserved residues, have not been shown to be immune to escape upon selective pressure. In addition, their neutralization potency is orders of magnitude lower than that of the most potent neutralizing antibodies specific for SARS-CoV-2 (6, 9–11). Neutralization is thought to be the key mechanism of action of anti-coronavirus spike antibodies and has previously been shown to correlate with efficacy in animal models (12), and may therefore prove to be the most important driver of initial clinical efficacy. However, as demonstrated with our single antibody escape studies, even highly potent neutralization does not protect against the rapid generation of viral escape mutants, and escape remains a major concern with individual antibody approaches.
しかし、著者らは、論文の終盤に、以下のように述べていて、カクテル療法の治療としての有用性を強調している。 組み合わせる抗体は、distinct and non-overlapping regions of the viral target であるべきで、別の場所に同時にウイルス抗原変異をきたしてしまうような抗体ペアを選んではだめですよ!とのことである。
The data described herein strongly support the notion that cocktail therapy may provide a powerful way to minimize mutational escape by SARS-CoV-2; in particular, our studies point to the potential value of antibody cocktails in which two antibodies were chosen so as to bind to distinct and non-overlapping regions of the viral target (in this case, the RBD of the spike protein), and thus require the unlikely occurrence of simultaneous mutations at two distinct genetic sites for viral escape.
そもそも、学とみ子は最初から以下のように書いてある。、 組み合わせる抗体は、distinct and non-overlapping regions of the viral target であるべきで、別の場所に同時にウイルス抗原変異をきたしてしまうような抗体ペアを選んではだめですよ!とのことである。
Next, we evaluated escape following treatment with our previously described antibody cocktail (REGN10987+REGN10933), rationally designed to avoid escape through inclusion of two antibodies that bind distinct and non-overlapping regions of the RBD, and which can thus simultaneously bind and block RBD function.
前記事で紹介した②の論文のTable 2, Fig. 1, B and C, and Fig. 2にそうした実験結果が書かれているし、ペアを組んでダメなのは、10989/34 であり、望ましい抗体ペアは、10987/33 であるそうだ。
Attempts to grow VSV-SARS-CoV-2-S virus in the presence of this antibody cocktail did not result in the outgrowth of escape mutants (Table 2, Fig. 1, B and C, and Fig. 2). Thus, this selected cocktail did not rapidly select for mutants, presumably because escape would require the unlikely occurrence of simultaneous viral mutation at two distinct genetic sites, so as to ablate binding and neutralization by both antibodies in the cocktail.
コメント
Ooboe別嬪上鳥君さん
一本背負いされる時は、がに股ではありませんが、がに股のように胴を挟む本能がありますから、重量級の体重にお尻から押し潰されないように。
ウイルスは敵でもあり、味方でもある。天然ならまだしも、悪意に満ちた人口物、養殖物、兵器を解読させるのに、どれ程の時間と犠牲が出るのか、両手両足を使っても数えきれないな・・・
2020/10/17 URL 編集
あのう、私の投げ技は、忍術の甲賀流ではありませんの、バルセロナで金メダルを
とった、切れ味鋭い古賀選手の
美しい一本背負いです。受け身をしても、
とても痛いですよ、、、
お好みの上四方固めなら
濃厚接触になりますから、マスクしてくださいね。あなたに、私の毒をあなたのゲノムに移してはなりませんから、、、
それにしても、自然界って、素晴らしいですね、人一個の細胞に全ゲノム30億塩基対もあって、それを
全身の何十兆の細胞に掛け合わせたら、
幾らになるのかしら、、
こんな無数の細胞達、入れ変わり入れ変わりながら、私の命の営みを休暇も取らず、休みなく働き続けて、
タンパク質を生産してくださる。
私が指示した訳でもないのに
2020/10/16 URL 編集
Ooboe別嬪上鳥君さん
ガイドRNAで実験した研究員によって
ゲノム編集が出来ちゃったのです。
この、偶然を見逃さず徹底研究したことの
賜物だったそうです)
下手こそものの上手なれって言葉があるけれど、似たような事で世紀の開発に繋がった。日本人としては誇らしい。おぼちゃんの細胞も、後半歩だったかも知れない。懲りずに続けていたら、全く違うモノを見つけたかも知れない。おバァさんになる頃、ノーベル賞を貰えたかも知れない。
Ooboe別嬪上鳥君さんは説明が上手だな。その調子で投げ技ばかりでなく、矢張り、上四方固めを訓練士ましょう・・・
2020/10/15 URL 編集
キャス3はシュレッダー
(ゲノム領域を丸ごと切断)
と喩えて説明されてますが
キャス3が
素晴らしいのは、キャス9で出来ることは
キャス3でも出来るとのこと。
そして、真下教授ら阪大ベンチャーC4Uは今年6月
このクリスパーキャス3タンパク質と
検出用DNAプローブの混合液を
バイオセンサーとして利用し
サンプル中の標的配列が有るか無いかを
40分で正確に検出できる、
「CONAN法」を開発したと発表
コロナのこの冬、そしてオリンピクに対応すべくキット化し、医療現場で簡易使用できるよう、取り組み中です。
2020/10/14 URL 編集
クリスパー、キャス9と言う
ゲノム編集技術は、
現在、特許をめぐり、司法判断に委ねられ
決着がつくまで産業的には、
利用出来ないそうです。決着が着いたとしても、厖大な特許料となるそうです。
しかし、ゲノム編集の理解をしたく、
いろいろ検索していたら、素晴らしい朗報をキャッチしました。
キャス9特許に関わらない、新たな
ゲノム編集技術の、純国産の開発が成功していました。すでにご存知かも、ですが、
真下知士教授を中心に阪大ベンチャーが
日本特許をすでに取得、国際特許も出願中
そのゲノム編集技術は、
クリスパーキャス3と言う細菌のシステムを徹底研究して開発したそうです。
この、細菌のキャス(cas)と言う
タンパク質は細菌の種類により違うそうで、発見順に、1~14見つかって
いて、ノーベル賞のキャス9(cas9)は
9番目に見つかった、細菌のキャスと
言うことですって、このキャス9は
ピンポイントに編集タゲット配列に
対応できる画期的特徴を
利用したそうです、
この2012年の論文のあと、キャス9ゲノム編集技術とは被らない方法として、
キャス3(cas3)でゲノム編集出来ないかと真下教授らがチャレンジしたのですが、
なかなかゲノム編集出来ない、失敗続き、
ある時、たまたま、不十分な状態のままの
ガイドRNAで実験した研究員によって
ゲノム編集が出来ちゃったのです。
この、偶然を見逃さず徹底研究したことの
賜物だったそうです。
純国産ゲノム編集技術の第三世代技術として開発された訳ですが、今後キャス9が
特許でもめている間に、
特許料が安価で産業利用がすぐ可能な
このクリスパーキャス3のゲノム編集技術
が広く提供されることになりそうです。
2020/10/14 URL 編集
はなさん
2020年10月14日 12:17 PM
これは悪質すぎる。
このCMが一国のリーダーを選ぶ選挙で一方の陣営がするとは!
なりふりかまわずというレベルではなく、捏造でしょう)
はなさん、貴女・・米国の選挙知らないでしょう。はな恥ずかしいとなりますよ・・・
2020/10/14 URL 編集
Ooboe別嬪上鳥君さん
二畳茶室柔術を会得したのかと思ったが、寝技の練習と共に人間と中国ウイルスとの共存を学んでいたのか・!中国ウイルスにも引けを取らない変異だな。
絞め業で往生させられそうだ・・・
2020/10/14 URL 編集
Re: タイトルなし
抗体は組み合わせと結合部位が大事なようです。
Attempts to grow VSV-SARS-CoV-2-S virus in the presence of this antibody cocktail did not result in the outgrowth of escape mutants (Table 2, Fig. 1, B and C, and Fig. 2). Thus, this selected cocktail did not rapidly select for mutants, presumably because escape would require the unlikely occurrence of simultaneous viral mutation at two distinct genetic sites, so as to ablate binding and neutralization by both antibodies in the cocktail.
2020/10/14 URL 編集
ウイルスとの【共進化】説を示唆
人ゲノムに存在する
内在性RNAウイルス配列の発現が、
その周辺遺伝子の転写を制御することを
明らかにしたそうです。
長い長い、人の進化の過程で、
RNAウイルスの遺伝子配列を
ゲノムに取り込み、それを人ゲノムが
利用して進化して来たと、
その実験成果
非レトロウイルスである
人ゲノムに存在する7つの内在性ボルナウイルス配列「hsEBLN」の発現を人工的に
上昇させる実験で、近接する遺伝子の発現量が変化することを捉えたこと
この事はゲノムへの影響が謎だった、
RNAウイルス由来配列の宿主ゲノム進化の
関与を示したもので、
【ウイルスと宿主である生物が互いに関連し合って進化して来た手がかり】となる
研究とのことです。
2020/10/14 URL 編集
ウイルス側が対応仕切れない弱点を捉えた賢い方法のようですね。
異なる抗体が複数同時に存在すると、
どっちに変異しよっかしら?と迷って
しまうんでしょうね。
ウイルスの対応進化速度は速いとあり
特にRNAウイルスは凄く速いとありましたが、抗体をカクテルにされたら対応できないんから、いいアイデアですね、
生物側とウイルスとの長いやり取りが、
【共進化】を促したと言う仮説が、近年の
実験成果で解明されつつあるようです。
私達のゲノムの中に、レトロウイルス由来の配列が全ゲノムの約8%も存在している
そうですが、これは、タンパク質の設計図
である遺伝子の約1%に比べると
凄い割合ですね、更に近年、ゲノムの中に
非レトロウイルス型も発見され解明されつつあり、それらが、人の
ゲノム進化の原動力の役割りとして捉える
流れになりつつあるようです。
京都大学の朝長教授や理研の成果など
これからが、楽しみです 。
学さん、の案内から、私は様々なアプローチ刺激を頂いております。
ありがとうございます。
2020/10/13 URL 編集